Tono fondamentale endorfinergico

II quesito se in condizioni normali i neuroni endorfinergici che modulano il dolore siano attivi, può trovare una risposta nello studio dell'azione di antagonisti di oppiacei, per esempio il naloxone, in un organismo non trattato in precedenza con oppiacei. Negli ani­mali si è notato, dopo somministrazione di naloxone, un abbassamento della soglia del­l'insorgenza di reazioni dolorose ("iperalgesia"),  Ciò si spiega nel senso di una azione antagonista al tono del sistema antinoxicettivo endorfinergico. Anche i particolari di queste sperimentazioni, per esempio differente tipologia di questa azione iperalgesica degli antagonisti di oppiacei a seconda delle rispettive condizioni di stimolazione, della modalità degli esperimenti, dell'ora e così via, suffragano tale interpretazione. Contem­poraneamente si presenta il problema fino a che punto nelle circostanze date siano esisti­te condizioni veramente normali o se, per esempio, fattori stressanti abbiano già deter­minato un'attivazione del sistema endorfinergico. Nell'uomo è più difficile dimostrare l'effetto iperalgesico del naloxone, ma anche in que­sto caso alcune ricerche sembrano indicare l'esistenza di un tono basale endorfinergico. Il test con il naloxone non può fornire una risposta alla domanda quali endorfine con­tribuiscano al tono antinoxicettivo e da quali strutture questo prenda spunto. La capacità del naloxone di eliminare le endorfine dal recettore varia bensì a seconda dei diversi leganti e recettori: i ^ agonisti vengono eliminati più agevolmente che non i delta e cappa agonisti; ma le differenze non sono molto marcate e quindi restano poco fruttuose nei test su un organismo intatto.

Dai leganti endogeni dei recettori degli oppiacei è da attendersi che i loro effetti concor­dino con l'azione degli oppiacei: dovrebbero operare in senso antinoxicettivo, cioè inibi­re negli animali reazioni dolorose e nell'uomo deprimere la percezione del dolore. Tali aspettative vengono sostanzialmente soddisfatte, ma ciò richiede un'analisi più appro­fondita.Per composti idrofili, come le endorfine, la barriera emato-encefalica è scarsamente permeabile. Si aggiunga, specialmente nel caso delle encef aline, una veloce metabolizza-zione. Questo spiega come soltanto con i derivati "stabilizzati" dell'encef alina e con la beta-endorfina, somministrati a dosi molto alte in modo sistemico, si possano osservare effetti antinoxicettivi (analgesici), mentre con inoculazione intraventricolare o intracerebrale dosi molto piccole sono già efficaci. Anche mediante applicazione intratecale, cioè con un'iniezione nello spazio subdurale del midollo spinale, è possibile ottenere durevoli effetti antinoxicettivi/analgesici solo con piccole dosi, per esempio, di beta-endorfina.Nel caso dell'azione antinoxicettiva/analgesica delle endorfine, l'eterogeneità dei re­cettori degli oppiacei ha una sua funzione specifica. Nell’ 'interazione fra agonisti e antagoni­sti operanti nel recettore.Oggi si sa con certezza che esistono diversi tipi di re­cettori degli oppiacei e si può supporre che a questi diversi tipi di recettori siano associate determinate endorfine (e oppiacei, v. 3.6 e tabella 3.2). La ricerca sperimentale relativa a tale ipotesi è però soltanto agli inizi e ciò vale anche per il problema essenziale, connes­so con la modulazione del dolore: se l'analgesia sia dovuta all'azione mediatrice di deter­minati tipi di recettori degli oppiacei.

Lo spettro d'azione del tutto peculiare degli oppiacei, per esempio blocco della percezio­ne noxicettiva privo di influenza su altre qualità sensoriali, indusse ben presto i ricercato­ri ad ipotizzare che gli effetti farmacologici degli oppiacei siano trasmessi da recettori specifici. Il legame degli oppiacei ai relativi recettori nel sistema nervoso centrale e negli organi periferici è il presupposto dell'effetto farmacologico  i re­cettori degli oppiacei furono direttamente dimostrati e caratterizzati. Ciò pose il proble­ma dei partner naturali che reagiscono con questi recettori, ossia dei leganti. Due anni più tardi Hughes e Kosterlitz isolarono per la prima volta da cervello di maiale una so­stanza oppiaceo-simile, identificandola come un miscuglio di due peptidi composti cia­scuno da cinque aminoacidi, cioè la metionina-encefalina e la leucina-encefalina . Non molto tempo dopo si trovò che lla beta-lipotropi­na viene liberata la beta-endorfina formata da 31 aminoacidi, e nella parte terminale che porta il gruppo aminico libero (N-terminus) la betaendorfina presenta la sequenza ami­noacidica della metencefalina. A sua volta, la beta-lipotropina è contenuta in un peptide precursore costituito da 265 aminoacidi, la pro-opiomelanocortina, dalla cui scissione enzimatica si formano, oltre a peptidi la cui funzione è sconosciuta, anche ormone adrenocorticotropo (ACTH) e beta-lipotropina. Questa origine dallo stesso pre­cursore spiega la contemporanea liberazione di ACTH e di betalipotropina/beta-endorfina, ad esempio, in condizioni di stress. Oggi conosciamo tutta una serie di endorfine con catene di varia lunghezza, che con­tengono o la struttura fondamentale metencefalina o la struttura fondamentale leucinencefalina. Le relazioni fra i singoli membri delle due famiglie di peptidi sono ancora in gran parte oscure: si può tuttavia affermare con certezza che i peptidi, aventi molecole più grandi, non rappresentano soltanto i precursori dei rispettivi pentapeptidi così come i due pentapeptidi non sono soltanto prodotti di trasformazione dei rispettivi peptidi più grandi ma che ad ognuno di questi peptidi probabilmente è da associare un'azione, speci­fica.

I  Neuropeptidi come modulatori della percezione nocicettiva.

Nell'ultimo decennio la neurobiologia è stata caratterizzata da un costante approfondi­mento della conoscenza dei neuropeptidi, dopo che neurotrasmettitori classici come la catecolamina e la serotonina sono balzati al centro dell'interesse. I due neuropeptidi (o gruppi di neuropeptidi) che attualmente sono oggetto delle ricerche più intense - la so­stanza P e le endorfine - sono strettamente connesse con l'episodio noxicettivo; comun­que anche altri rappresentanti dei neuropeptidi oggi conosciuti, circa 25, sembrano svol­gere un loro ruolo nella modulazione del dolore.

Il termine "endorfina" deriva da "morfina endogena" e designa tutte le sostanze ad azione oppiaceo-simile presenti naturalmente nell'organismo. Tutte le endorfine sinora note hanno struttura peptidica e pertanto si parla spesso anche di peptidi oppiaceo-simili ("opioid peptides"), peptidi oppioidi.